CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nebilet, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg nebiwololu (w postaci nebiwololu chlorowodorku): 2,5 mg SRRR-

nebiwololu (lub d-nebiwololu) i 2,5 mg RSSS-nebiwololu (lub l-nebiwololu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 141,75 mg laktozy jednowodnej (patrz punkty 4.4 i 6.1).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe tabletki, ze skrzyżowanymi rowkami dzielącymi. Tabletki można podzielić na równe cztery części.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego.

Przewlekła niewydolność serca (CHF)

Leczenie stabilnej łagodnej i umiarkowanej przewlekłej niewydolności serca, jako uzupełnienie standardowej terapii u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 70 lat).

Choroba wieńcowa (SCAD)

Leczenie objawowej stabilnej choroby wieńcowej.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Dorośli pacjenci

Dawka dobowa to 1 tabletka (5 mg nebiwololu), najlepiej przyjmowana codziennie o tej samej porze. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze staje się widoczne po 1-2 tygodniach leczenia. W rzadkichprzypadkach optymalne działanie jest uzyskiwane po 4 tygodniach.

Skojarzenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Beta-adrenolityki można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania 5 mg nebiwololu z 12,5 mg do 25 mg hydrochlorotiazydu.

1

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zalecana początkowa dawka dobowa nebiwololu dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5mg. W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością lub zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie nebiwololu w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana początkowa dawka dobowa nebiwololu wynosi 2,5 mg.W razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Natomiast, uwzględniając ograniczonedoświadczenie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować ostrożność i uważniekontrolować pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nebilet u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Dlatego nie zaleca się stosowaniaproduktu u dzieci i młodzieży.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć od stopniowego zwiększaniadawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej dla danego pacjenta.

Pacjent powinien mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca, bez ostrej niewydolności serca, przez sześć tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia. Zaleca się, by lekarz prowadzący miał doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo - naczyniowy, w tym leki moczopędne i (lub) digoksynę i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny i (lub) antagonistów receptora AT1 dlaangiotensyny II, dawka tych leków musi być stała w okresie dwóch tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem Nebilet.

Początkowe zwiększanie dawki powinno odbywać się według poniższego schematu, w odstępach 1-2tygodni, zgodnie z tolerancją leku przez pacjenta:

dawkę 1,25 mg nebiwololu należy zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do 5 mgraz na dobę i kolejno do 10 mg raz na dobę.

Maksymalna zalecana dawka to 10 mg nebiwololu raz na dobę.

Rozpoczęcie leczenia i każdorazowe zwiększenie dawki powinno być prowadzone pod nadzoremdoświadczonego lekarza przez okres co najmniej 2 godzin, aby mieć pewność, że stan klinicznypacjenta pozostaje stabilny (ze szczególnym uwzględnieniem parametrów ciśnienia krwi, tętna,zaburzeń przewodzenia, nasilenia objawów niewydolności serca).

Wystąpienie działań niepożądanych może uniemożliwić leczenie maksymalną zalecaną dawką. Jeżelito konieczne, osiągniętą dawkę można też stopniowo zmniejszać, a w razie potrzeby zwiększaćponownie.

Podczas zwiększania dawki, w przypadku nasilenia się objawów niewydolności serca lub wystąpienianietolerancji produktu, zaleca się najpierw zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w razie konieczności,natychmiastowe odstawienie leku (w przypadku ciężkiego niedociśnienia, nasilenia objawówniewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego, objawowej bradykardii lubbloku przedsionkowo-komorowego).

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zazwyczaj długotrwałe. Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, gdyż może być to przyczyną przemijającego nasilenia się objawów niewydolności serca. W razie konieczności przerwania leczenia,dawkę należy zmniejszać stopniowo, o połowę, w odstępach tygodniowych.

2

Stabilna choroba wieńcowa

Dorośli

Leczenie stabilnej choroby wieńcowej należy rozpocząć poprzez stopniowe zwiększaniedawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dla każdego pacjenta.Dawkę początkową należy zwiększać co 1-2 tygodnie w zależności od tolerancji leku przez pacjenta: 1,25 mg nebiwololu, zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do 5 mg raz na dobę i następnie do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg nebiwololu raz na dobę.

Dane dotyczące specjalnych grup pacjentów dotyczą zarówno pacjentów z przewlekłą niewydolnością

serca, jaki i ze stabilną chorobą wieńcową.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek nie jest konieczne modyfikowanie dawki, gdyż jej zwiększanie do maksymalnie tolerowanej dawki jest przeprowadzane indywidualnie.Ponieważ brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyninyw surowicy ≥ 2,83 mg/dl), nie zaleca się stosowania nebiwololu w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące podawania nebiwololu pacjentom z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie produktu Nebilet w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane modyfikowanie dawki, gdyż jej zwiększanie do maksymalnie tolerowanej dawki jest przeprowadzane indywidualnie.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nebilet u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Nebilet u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki można przyjmować razem z posiłkiem.

4.3. Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

- Niewydolność lub zaburzenie czynności wątroby.

- Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody dekompensacji niewydolności serca wymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym dodatnim.

Dodatkowo, tak jak w przypadku stosowania innych leków beta-adrenolitycznych, produkt Nebiletjest przeciwwskazany w przypadku:

- zespołu chorego węzła zatokowego, w tym bloku zatokowo-przedsionkowego,- bloku przedsionkowo-komorowego II i III stopnia (bez wszczepionego stymulatora), - stanów skurczowych oskrzeli lub astmy oskrzelowej w wywiadzie, - nieleczonego guza chromochłonnego nadnerczy,

- kwasicy metabolicznej,

- bradykardii (częstość pracy serca < 60 skurczów/ min przed rozpoczęciem leczenia),- niedociśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe < 90 mm Hg),- ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

3

Patrz również punkt 4.8.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków beta-adrenolitycznych:

Znieczulenie ogólne

Utrzymanie blokady receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasie wprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji. W razie potrzeby przerwania blokady receptorów beta- adrenergicznych, w celu przygotowania pacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać podawanie leków beta-adrenolitycznych przynajmniej 24 godziny przed zabiegiem.Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania niektórych środków znieczulających mającychdepresyjny wpływ na mięsień sercowy. W celu przeciwdziałania wystąpieniu reakcji z nerwubłędnego, należy podać dożylnie atropinę.

Układ sercowo-naczyniowy

Zasadniczo nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nieleczoną zastoinową niewydolnością serca, dopóki ich stan nie zostanie ustabilizowany.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy odstawiać stopniowo, to jest w okresie 1-2 tygodni. W razie konieczności należy w tym samym czasie rozpocząć leczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu się dławicy piersiowej.

Leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bradykardię – jeśli czynność serca w spoczynku wyniesieponiżej 50-55 skurczów na minutę i (lub) wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę należyzmniejszyć.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów:- z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynaud’a, chromanie przestankowe), ponieważ mogą się one nasilić;

- z blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego stopnia, z powodu ujemnego wpływu leków

beta-adrenolitycznych na czas przewodzenia;

- z dławicą Prinzmetala, z powodu niehamowanego skurczu tętnic wieńcowych na skutek pobudzenia receptorów alfa-adrenergicznych - leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać liczbę napadów dławicowych i wydłużać czas ich trwania.

Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego stosowania nebiwololu z nie dihydropirydynowymi antagonistami wapnia, jak również z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo - szczegółowe informacje, patrz punkt 4.5.

Metabolizm i układ wewnątrzwydzielniczy

Produkt Nebilet nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Należy jednak zachowaćostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskowaćniektóre objawy hipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca).

Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy (tachykardia). Nagłeprzerwanie stosowania produktu Nebilet może nasilić te objawy.

Układ oddechowy

Zaleca się ostrożne stosowanie leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc, ponieważ leki te mogą nasilać skurcz dróg oddechowych.

Inne

Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie mogą być leczeni lekami beta-adrenolitycznymi jedynie po dokładnej ocenie możliwości ich zastosowania.

Leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilać reakcje anafilaktyczne.

Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga monitorowania stanupacjenta. Dawkowanie i sposób podawania leku, patrz punkt 4.2. Nie należy nagle przerywać leczenia,o ile nie jest to wyraźnie wskazane. Dalsze informacje, patrz punkt 4.2.

4

Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Niżej wymienione interakcje odnoszą się do wszystkich beta-adrenolityków.

Leczenie skojarzone niezalecane

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cibenzolina, flekainid, dyzopiramid,lidokaina, meksyletyna, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego (patrz punkt 4.4).

Grupa nie dihydropirydynowych antagonistów wapnia: negatywny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom stosującym lekibeta-adrenolityczne może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna, metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniu ośrodkowym może nasilać objawy niewydolności serca poprzez zmniejszenie ośrodkowego napięcia współczulnego (zmniejszenie częstości tętna i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyńkrwionośnych) (patrz punkt 4.4). Nagłe przerwanie stosowania leku, szczególnie przed odstawieniem leku blokującego receptory beta-adrenergiczne, może zwiększać ryzyko “nadciśnienia z odbicia”.

Leczenie skojarzone, które należy stosować z zachowaniem ostrożności

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego.

Leki znieczulające - wziewne pochodne halogenowe: jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków i leków znieczulających może łagodzić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Jako zasadę ogólną trzeba przyjąć, że należy unikać nagłego przerwania stosowania leku blokującego receptory beta-adrenergiczne. Należy poinformować lekarzaanestezjologa, że pacjent jest leczony produktem Nebilet.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: mimo że nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy, jego jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardia).

Baklofen (lek zmniejszający napięcie mięśni), amifostyna (lek wspomagający podczas leczeniaprzeciwnowotworowego): jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymi prawdopodobnie nasila obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego.

Leczenie skojarzone, które należy rozważyć

Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo- komorowego. Badania kliniczne z zastosowaniem nebiwololu nie wykazały interakcji z glikozydaminaparstnicy. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca nie można również wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności skurczowej komór.

5

Leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i uspokajające: jednoczesne stosowanie może nasilać hipotensyjne działanie leków beta-adrenolitycznych (działanie addytywne).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na hipotensyjne działanie nebiwololu.

Leki adrenomimetyczne: jednoczesne stosowanie może osłabiać działanie beta-adrenolityków. Leki beta-adrenolityczne mogą prowadzić do niehamowanej aktywności alfa-adrenergicznej leków adrenomimetycznych, zarówno o działaniu na receptory alfa- jak i beta-adrenergiczne (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i bloku serca).

Interakcje farmakokinetyczne

Ponieważ metabolizm nebiwololu odbywa się za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, jednoczesne podawanie z substancjami hamującymi aktywność tego enzymu, a w szczególności z paroksetyną, fluoksetyną, tiorydazyną i chinidyną, może prowadzić do zwiększenia stężenia nebiwololu w osoczu, co wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nadmiernej bradykardii i działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z cymetydyną powoduje zwiększenie stężenia nebiwololu w osoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne zastosowanie z ranitydyną nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Możliwe jest jednoczesne stosowanie leku Nebilet i lekówzobojętniających kwasy żołądkowe, pod warunkiem, że produkt Nebilet jest przyjmowany zposiłkiem, a lek zobojętniający - pomiędzy posiłkami.

Jednoczesne zastosowanie nebiwololu z nikardypiną powodowało niewielkie zwiększenie stężenia obuleków w osoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne podanie alkoholu, furosemidu lubhydrochlorotiazydu nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Nebiwolol nie ma wpływu anina farmakokinetykę, ani na farmakodynamikę warfaryny.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub)płód/noworodka. Leki beta–adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co możespowodować opóźnienie wzrostu, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poronienie lub poródprzedwczesny. U płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeżeli stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest konieczne, należy wybrać leki selektywnie blokujące receptory beta1- adrenergiczne.

Nebiwololu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego zastosowanie jest konieczne. Jeżelileczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez macicę i łożysko orazwzrost płodu. W przypadku wystąpienia szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub płód, należyrozważyć leczenie alternatywne. Noworodki muszą znajdować się pod ścisłą kontrolą. Objawyhipoglikemii i bradykardii najczęściej występują w ciągu pierwszych trzech dni.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie nebiwololu do mleka samic. Nie wiadomo, czynebiwolol przenika do mleka kobiecego. Większość leków beta-adrenolitycznych, a zwłaszcza związki lipofilne, do których należy także nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennych ilościach do mleka kobiecego.

W związku z tym nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania nebiwololu.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Nebilet na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

Badania farmakodynamiczne wykazały, że produkt Nebilet nie wpływa na czynności psychoruchowe. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać o możliwościsporadycznego występowania zawrotów głowy i zmęczenia.

6

4.8. Działania niepożądane

Ze względu na różnice w chorobach podstawowych, działania niepożądane podano osobno dla nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca.

Nadciśnienie tętnicze

W tabeli poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane, sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości ich występowania, w większości mające charakter łagodny lub umiarkowany:

Klasyfikacja układów i

narządów

Często

(≥1/100 do

< 1/10)

Niezbyt często

(≥1/1 000 do <

1/100)

Bardzo rzadko

(< 1/10 000)

Nie znana

Zaburzenia układu

immunologicznego

Obrzęk

naczynioruchowy,

nadwrażliwość

Zaburzenia psychiczne Koszmary senne,

depresja

Zaburzenia układu Ból głowy,

nerwowego zawroty

głowy,

parestezja

Zaburzenia oka Zaburzenia

widzenia

Zaburzenia serca Bradykardia,

niewydolność

serca, zwolnienie

przewodzenia

przedsionkowo-

komorowego i

(lub) blok

przedsionkowo-

komorowy

Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie

tętnicze,

chromanie

przestankowe

(lub jego

nasilenie)

Zaburzenia układu Duszność Skurcz oskrzeli

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie, Niestrawność,

nudności, wzdęcie,

biegunka wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki Świąd, wysypka

podskórnej rumieniowa

Zaburzenia układu Impotencja

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w Zmęczenie,

miejscu podania obrzęk

Omdlenie

Nasilenie

łuszczycy

Pokrzywka

Ponadto, podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, obserwowano następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, dezorientację, oziębienie i (lub)

7

zasinienie kończyn, zespół Raynaud’a, suchość spojówek, oraz zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu.

Przewlekła niewydolność serca

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca pochodzą z jednego badania klinicznego z zastosowaniem placebo, w którym wzięło udział 1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol oraz 1061 pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym, łącznie 449 pacjentów leczonych nebiwololem (42,1%) zgłaszało działania niepożądane z co najmniej prawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym, wobec 334 pacjentów otrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawroty głowy, występujące u około 11% pacjentów. U pacjentów otrzymujących placebo odsetek powyższych reakcji wynosił odpowiednio około 2% i 7%. Zgłaszano następującą częstość występowania działań niepożądanych (przynajmniej prawdopodobny związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku), które uznano za szczególnie związane zleczeniem przewlekłej niewydolności serca:

- Nasilenie objawów niewydolności serca wystąpiło u 5,8 % pacjentów leczonych nebiwololem

wobec 5,2% pacjentów otrzymujących placebo.

- Niedociśnienie ortostatyczne była zgłaszane przez 2,1% pacjentów leczonych nebiwololem wobec

1,0% pacjentów otrzymujących placebo.

- Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów leczonych nebiwololem wobec 0,8% pacjentów

otrzymujących placebo.

- Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów leczonych

nebiwololem wobec 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.

- Obrzęk kończyn dolnych zgłaszany był przez 1,0% pacjentów leczonych nebiwololem wobec 0,2%

pacjentów otrzymujących placebo.

Stabilna choroba wieńcowa

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową pochodzą z analizy post hoc tego samego badania klinicznego opisanego dla przewlekłej niewydolności serca. Można rozsądnie założyć, że wyniki dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji nebiwololu obserwowane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca dotyczą również pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Telefon: (22) 49-21-301 Fax: (22) 49-21-309 e-mail

: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu.

Objawy przedawkowania

Objawy przedawkowania leków beta-adrenolitycznych to: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

8

Leczenie przedawkowania

W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy ściśle obserwować i leczyć na oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Wchłanianiu produktu pozostającego w przewodzie pokarmowym można zapobiec stosując płukanie żołądka oraz podając węgiel aktywny i środki przeczyszczające. Może okazać się konieczne zastosowanie sztucznego oddychania. Bradykardię i nasilone reakcje ze strony nerwu błędnego należy leczyć podając atropinę lub metyloatropinę. Niedociśnienie i wstrząs należy leczyć podając osocze lub produkty osoczozastępcze oraz, w razie potrzeby, katecholaminy. Blokowaniu receptorów beta- adrenergicznych można przeciwdziałać podając w powolnym wlewie dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynając od dawki około 5 µg/min lub dobutaminę, rozpoczynając od dawki około 2,5 µg/min, aż do uzyskania pożądanego działania. W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą. W przypadku, gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanie glukagonu w dawce 50-100 µg/kg mc. W razie konieczności dawkę można powtórzyć po upływie 1 godziny, a następnie, jeśli okaże się to konieczne, podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce 70 µg/kg mc./godz. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne może okazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórcze beta-adrenolityki, kod ATC: C07AB12.

Nebiwolol jest racematem dwóch enancjomerów: SRRR-nebiwololu (lub d-nebiwololu) i RSSS- nebiwololu (lub l-nebiwololu). Produkt wykazuje dwa działania farmakologiczne:- Nebiwolol jest kompetycyjnym i wybiórczym lekiem beta-adrenolitycznym: działanie to jest przypisywane enancjomerowi SRRR (d-enancjomer).

- Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, które wynika z oddziaływania na

szlak przemian metabolicznych L-arginina/tlenek azotu.

Pojedyncze dawki oraz długotrwałe leczenie nebiwololem powoduje zwolnienie czynności serca iobniżenie ciśnienia krwi w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno u osób z prawidłowymciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia. Stosowanie dawek leczniczych nie wywołuje działania blokującego receptoryalfa-adrenergiczne.

Zarówno w czasie krótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia nebiwololem, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego. Pomimo zwolnienia czynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku i w czasie wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Kliniczne znaczenie tych różnic hemodynamicznych w porównaniu z innymi beta1-adrenolitykami, nie jest w pełni poznane. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila, zależną od tlenku azotu, reakcję naczyńkrwionośnych na acetylocholinę (ACh), która jest osłabiona u pacjentów z zaburzeniami czynnościśródbłonka.

W kontrolowanym placebo badaniu śmiertelności-chorobowości przeprowadzonym z udziałem 2128 pacjentów w wieku ≥ 70 lat (średnio 75,2 roku), ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca, z zaburzeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez takiego zaburzenia (średnia LVEF: 36 ±12,3%, z następującym rozkładem: LVEF poniżej 35% u 56% pacjentów, LVEF pomiędzy 35% a45% u 25% pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów), obserwowanych średnio przez okres 20 miesięcy, nebiwolol podawany jako uzupełnienie terapii standardowej znacząco przedłużał czas do wystąpienia zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo – naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy dla skuteczności), ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 14% (zmniejszenie bezwzględne: 4,2%). Takie zmniejszenie ryzyka wystąpiło po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało się przez cały okres terapii (średnio 18 miesięcy). Wpływ nebiwololu był niezależny od wieku, płci i frakcji

9

wyrzutowej lewej komory badanej populacji. Korzystny wpływ na śmiertelność ze wszystkichpowodów nie osiągnął znamienności statystycznej w odniesieniu do placebo (bezwzględnezmniejszenie: 2,3%).

U pacjentów leczonych nebiwololem obserwowano zmniejszenie częstości występowania nagłychzgonów (4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne 38%).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że produkt Nebilet nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały również, że nebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wykazuje działania stabilizującego błonę komórkową. W badaniach u zdrowych ochotników, nebiwolol nie wykazywał znaczącego wpływu na maksymalną wydolność wysiłkową i wytrzymałość.

Dostępne dane przedkliniczne i kliniczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wskazują, żestosowanie nebiwololu wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia zaburzeń erekcji w porównaniuze stosowaniem innych beta-adrenolityków.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie ma wpływu nawchłanianie nebiwololu; produkt może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie odposiłków.

Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do aktywnych pochodnych hydroksylowych. Nebiwolol jest metabolizowany w procesach alicyklicznej i aromatycznej hydroksylacji, poprzez N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; ponadto, z pochodnych hydroksylowych powstają glukuronidy. Metabolizm nebiwololu przez aromatyczną hydroksylację jest zależny od polimorfizmu genetycznego enzymu CYP2D6. Dostępność biologiczna nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W stanie stacjonarnym i po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu w osoczu jest ok. 23 razy większe u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie. Jeżeli uwzględni sięprodukt w postaci niezmienionej oraz jego czynne metabolity, stężenia w osoczu różnią się 1,3 do 1,4- krotnie. Z powodu różnej szybkości metabolizmu, dawki nebiwololu należy ustalać indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjenta: osoby z wolnym metabolizmem mogą wymagać stosowania mniejszych dawek.

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów nebiwololuwynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest od 3 do 5 razy dłuższy. U osób zszybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco większe od stężenia enancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolno metabolizujących. U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksylowych metabolitów obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny. Jest on około dwa razy dłuższy u osób z wolnym metabolizmem. U większości pacjentów szybko metabolizujących stan stacjonarny w osoczu jest osiągany w ciągu 24 godzin, a hydroksylowych metabolitów w ciągu kilku dni.

Stężenie nebiwololu w osoczu jest proporcjonalne do dawek w zakresie 1-30 mg. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Oba enancjomery w osoczu wiążą się głównie z albuminami.

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% dla SRRR-nebiwololu i 97,9% dla RSSS- nebiwololu.

Tydzień po podaniu produktu, 38% podanej dawki wydala się z moczem, a 48% z kałem. Wydalanieprzez nerki niezmienionego nebiwololu wynosi poniżej 0,5% podanej dawki.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących genotoksyczności ipotencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.

10

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, kroskarmeloza sodowa (E468), hypromeloza (E464), polisorbat 80 (E433), celuloza mikrokrystaliczna (E460), krzemionka koloidalna uwodniona (E551), magnezu stearynian (E572), woda oczyszczona.

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7 lub 28 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Berlin-Chemie AG(Menarini Group) Glienicker Weg 125 12489 Berlin, Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie Nr 4040

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

05.03.1999

30.04.2004

19.02.2014

11

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12